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Die genehmigten Forschungsarbeiten sollen zur Klärung der Frage beitragen, in welchem Ausmaß und auf welchem Wege die Interaktion von Zellen eines Retinoblastoms mit den Zellen der Retina sowie mit anderen Zellen der Tumormikroumgebung die Eigenschaften des Tumors verändern und ggf. zur Resistenz der Tumoren gegen Arzneimittel führen. Zu diesem Zweck soll ein Gewebemodell etabliert werden, in dem in vitro aus humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) differenzierte Retina-Organoide mit Retinoblastom-Zellen in Kontakt gebracht werden, wobei retinale Organoide und Tumorzellen entweder gemeinsam kultiviert oder aber Tumorzellen in die Organoide injiziert werden, jeweils ggf. zusammen mit Zellen mikroglialen Ursprungs.
Zudem sollen auch die Genexpressionsmuster von Tumorzellen in diesem Modell analysiert

Hintergrund des Forschungsvorhabens sind Hinweise darauf, dass eine verstärkte Methylierung in bestimmten Regionen des Gens für Proopiomelanocortin (POMC) mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Adipositas einhergeht. Dies könnte durch die Eigenschaften der POMC-Region bedingt sein, die die Kriterien eines sogenannten metastabilen Epiallels erfüllt. Im Rahmen der genehmigten Forschungsarbeiten sollen daher neuronale Zell- und Organoidmodelle etabliert werden, an denen frühe Vorgänge der Methylierung des POMC-Gens untersucht werden können. Dabei soll geklärt werden, wie variabel die Methylierung bestimmter Regionen des POMC-Gens ist und ob eine verstärkte Methylierung mit einer verminderten Expression dieses Gens (und folglich mit einer verminderten Sekretion von Melanozyten-stimulierendem Hormon, MSH) assoziiert ist. Hierfür werden geeignete hES-Zellen in den naiven Status überführt, in Richtung von Neuronen des Hypothalamus bzw. neuronaler Organoide differenziert und umfassend hinsichtlich der Methylierung des POMC-Gens und dessen Expression charakterisiert. Zudem soll zu Kontrollzwecken die Methylierung weiterer (bereits bekannter) metastabiler Epiallele untersucht werden. Im nächsten Schritt des Forschungsvorhabens soll dann bestimmt werden, ob und inwieweit die Präsenz sog. C1-Metaboloite und das Vorhandensein oder Fehlen transposabler Elemente (Alu-Elemente) die Methylierung der POMC-Gen-Region in sich entwickelnden menschlichen Neuronen beeinflusst. Dabei sollen auch Veränderungen in der Methylierung der mit der POMC-Gen-Region assoziierten Histone und deren Variabilität in Abhängigkeit von den genannten Bedingungen bestimmt werden. Zu Kontrollzwecken soll die Methylierung des POMC-Gens sowie weiterer metastabiler Epiallele auch in anderen aus hES-Zellen gewonnenen Zelltypen untersucht werden.
genomweite Methylierungsanalysen soll dann geklärt werden, ob und inwieweit dieses Modell

Im Rahmen der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) soll in einem Großtiermodell (Schwein) geprüft werden, ob aus hES-Zellen abgeleitete kardiale Vorläuferzellen sich zur Zellersatztherapie von Herzmuskelschädigungen eignen, wie sie infolge von Infarkten, Herzmuskel-Entzündungen oder genetisch bedingten Erkrankungen auftreten.
Erkenntnisse sollen die oben beschriebenen Arbeiten dann auf ein Myokardinfarkt-Modell

Vor dem Hintergrund, dass eine Infektion mit dem neuartigen Corona-Virus SARS-CoV-2 bei einem erheblichen Teil der Erkrankten auch zu Symptomen einer gastrointestinalen Infektion führt, sollen im Rahmen der beantragten Forschungsarbeiten molekulare Grundlagen der Infektion von Zellen des menschlichen Gastrointestinal-Traktes durch SARS-CoV-2 in aus humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) abgeleiteten menschlichen Darm-Organoiden untersucht werden. Hierfür sollen hES-Zellen auf der Grundlage publizierter Protokolle und unter Verwendung einer bereits verfügbaren Reporterzell-Linie zunächst zu Darm-Organoiden differenziert, die Differenzierungsbedingungen ggf. weiter optimiert und die Organoide dann bezüglich der bestimmenden Eigenschaften charakterisiert werden. Anschließend sollen die Organoide mit SARS-CoV-2 infiziert werden, wobei zunächst geeignete Vorgehensweisen für die Infektion der Organoide etabliert werden; anschließend sollen jene intestinalen Zelltypen bestimmt werden, die für das Virus permissiv sind bzw. die infolge der Infektion Schädigungen aufweisen. Im Anschluss daran soll getestet werden, ob und inwieweit bereits für die Behandlung von Menschen zugelassene Wirkstoffe die Infektion von intestinalen Zellen bzw. die Vermehrung/Assemblierung des Virus in intestinalen Zellen hemmen.
deren zellbiologischen Konsequenzen in einem aus hES-Zellen abgeleiteten Organoid-Modell

Gegenstand des genehmigten Vorhabens ist die Entwicklung und Optimierung von Protokollen für die Gewinnung von somatosensorischen Nervenzellen aus humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen). Dazu sollen zelluläre Differenzierungsprozesse, die während der Individualentwicklung in vivo ablaufen, in vitro nachgestaltet werden. Im Projekt sollen hES-Zellen zunächst in Zellen der Neuralleiste (neural crest cells, NC-Zellen) differenziert und diese charakterisiert sowie gegebenenfalls angereichert werden. Von NC-Zellen ausgehend sollen im Anschluss Protokolle für die Gewinnung verschiedener Subtypen somatosensorischer Nervenzellen entwickelt werden. Die entstehenden Zellen werden dann mit biochemischen, molekularbiologischen, (immun)histochemischen und pharmakologischen Methoden umfassend analysiert und bezüglich ihrer Funktionalität in vitro überprüft. Im Zusammenhang mit der Differenzierung von hES-Zellen zu den verschiedenen Subtypen somatosensorischer Neuronen ist auch vorgesehen, Gene für jene Faktoren in hES-Zellen zu exprimieren, deren Produkte bei der Entwicklung und Diversifizierung dieser Zellen eine Rolle spielen. Mittelfristiges Ziel der Arbeiten ist neben einem besseren Verständnis der neuralen Differenzierung während der menschlichen Embryonalentwicklung auch die Schaffung von Grundlagen für neue, auf humanen Zellen basierende In-vitro-Zellkulturmodelle, mit deren Hilfe physiologische Prozesse bei der Schmerztransduktion untersucht, die Wirkung analgetischer Substanzen auf neuronale Zellen analysiert und gegebenenfalls neue analgetisch wirksame Substanzen identifiziert werden können. Die im Laufe des Projektes entwickelten und optimierten Methoden sollen dann auch auf humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPS-Zellen) übertragen und die Differenzierung pluripotenter Stammzellen in sensorische Neuronen unter vergleichender Nutzung von hiPS- und hES-Zellen untersucht werden.
Das gewählte In-vivo-Modell ist folglich grundsätzlich geeignet, Stimuli für die

Molekularer Crosstalk während der Programmierung der Tumormikroumgebung zur Diagnose und Behandlung des Pankreas­karzinoms.
Veränderung, des Ursprungszelltyps und der TME-Komponenten in einem Langzeitkultur-Modell

Im Projekt sollen hiPS-Zellen, die aus verschiedenen Ausgangszellen und unter Nutzung unterschiedlicher Methoden gewonnen werden, mit hES-Zellen bezüglich molekularer Eigenschaften, beispielsweise hinsichtlich ihres Transkriptoms und ihres Epigenoms, sowie in Bezug auf ihre frühe Differenzierung im Rahmen von embryoid bodies und Teratomen verglichen werden. Ferner sollen Methoden zur genetischen Modifikation vergleichend zwischen hES-Zellen und hiPS-Zellen untersucht sowie für beide Zelltypen optimiert und dazu genutzt werden, bestimmte (teils entwicklungs- und gewebespezifische) Marker- und Reportergene in diesen Zellen zur Expression zu bringen. Anschließend soll dann unter Nutzung spezifischer Differenzierungsprotokolle überprüft werden, ob hiPS-Zellen ein mit hES-Zellen vergleichbares Potential zur Differenzierung in Lungen-, Herz- und Leberzellen haben. Schließlich sind die Etablierung eines verbesserten Verfahrens für die Kultivierung dieser Zellen in größeren als im Labormaßstab üblichen Mengen (large scale-Kultivierung in einem 50 bis 100 ml-Bioreaktor) sowie die Differenzierung von hES- und hiPS-Zellen zu Kardiomyozyten im Rahmen dieser large scale-Kultivierung vorgesehen.
pharmakologisch wirksamer Substanzen auf die Reifung der BCTs, wurden in diesem Modell

Aus hES-Zellen abgeleitete pankreatische Organoide zur Untersuchung der pankreatischen Entwicklung und damit assoziierter Krankheiten.
beitragen; im Ergebnis könnte zudem ein auf menschlichen Zellen basierendes In-vitro-Modell

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) ist die Untersuchung der Fragestellung, welche spezifische Ausprägung ein für pluripotente Zellen charakteristischer allgemeiner Phänotyp in diesen Zellen sowie in humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS-Zellen) hat. Es soll bestimmt werden, welche Variabilität ein solcher für pluripotente Zellen typischer Phänotyp innerhalb des gleichen pluripotenten Zelltyps (also z.B. zwischen verschiedenen hES-Zell-Linien) und zwischen verschiedenen pluripotenten Zelltypen (hier: zwischen hES- und hiPS-Zellen) aufweisen kann. Dazu sollen mehrere hES-Zell-Linien und hiPS-Zell-Linien bezüglich ihres mRNA-Transkriptoms, ihres miRNA-Transkriptoms, ihres Genoms sowie ihres Epigenoms unter Nutzung von Microarrays vergleichend untersucht werden.
Epigenoms und Proteoms ausgewählter hES- und hiPS-Zell-Linien erstellt sowie die ein Modell

Für Forschungsarbeiten unter dem Titel „Gewinnung und Transplantation neuraler Vorläuferzellen aus humanen embryonalen Stammzellen“ wurde Herrn Professor Dr. Oliver Brüstle vom Institut für Rekonstruktive Neurobiologie des Universitätsklinikums Bonn die Einfuhr und Verwendung humaner embryonaler Stammzell-Linien genehmigt.
Transplantation von aus diesen differenzierten neuralen Vorläuferzellen in ein Maus-Epilepsie-Modell