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Der Neubau am Nordufer wirkt massiv, fast undurchdringlich. Eine Fassade aus dunkelbraunem Metall. Fenster wie Bullaugen, davor feste, silberne Lamellen gegen die Sonne. Als Dominique Krüger zum ersten Mal das Haus 4 des Robert Koch-Instituts betritt, ist er überwältigt. „Die Labore waren das Modernste, was man finden konnte. Auch im europäischen Maßstab.“ Die schicken, dunkelbraunen Laborbänke mit Edelstahlplatten entsprechen höchsten Standards – die Laborarbeitstische, an denen der Biologie-Student bislang gesessen hat, stammen noch aus Kaiserzeiten. Überhaupt: Im Fachgebiet Tierphysiologie an der FU Berlin gibt es geradeeinmal ein Elektronenmikroskop und lange Wartelisten. Im Haus 4 im RKI gibt es drei, das vierte ist schon unterwegs. Es ist 1979, Dominique Krüger ist 28 Jahre alt und weiß: Hier will er arbeiten. Dominique Krüger forscht jahrelang in der Elektronenmikroskopie des RKI, später in der Bakteriologie und der Parasitologie. Seit einigen Jahren ist er Nutzer- und Baukoordinator für den RKI-Standort Seestraße. Die bauliche Entwicklung des Instituts hat ihn immer fasziniert. Als besonderes Stück hat er ein Foto von 1976 mitgebracht: Haus 4 ist fast fertig. Im vorderen Teil sind noch das Mauerwerk und der Rohbau des Übergangs zum Hauptgebäude zu sehen, der Fuß des Baukrans steckt im heutigen Sitzungsraum 064, gegenüber der Kantine. „Unzählige Male habe ich dort getagt“, sagt er. „Niemals ist mir in den Sinn gekommen, dass da mal ein Kran dringestanden hat.“
© RKI Modell für den Neubau am Nordufer – Haus 4 – um 1972.

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten sind detaillierte Untersuchungen der immunologischen Eigenschaften von hES-Zellen und von aus diesen abgeleiteten differenzierten Zellen. Dazu sollen auf hES-Zellen basierende Reporter-Zell-Linien hergestellt werden, die eine Beobachtung dieser Zellen und aus ihnen abgeleiteter Zellen nach Transplantation in Versuchstiere mittels Bio-Lumineszenz-Imaging ermöglichen. Die Expression von Genen, deren Produkte immunologisch relevant sind, soll in hES-Zellen analysiert, eine mögliche Veränderung dieser Expression im Laufe der kardialen Differenzierung ermittelt und die Frage untersucht werden, ob und inwieweit das infolge eines Myokard-Infarktes bestehende ischämische Milieu die Produktion immunologisch relevanter (Oberflächen)Moleküle in hES-Zellen beeinflussen kann. Es ist ferner vorgesehen, die nach allogener Transplantation von hES-Zellen ausgelöste Immunantwort im Tiermodell umfassend zu analysieren, wozu u. a. Mäuse mit einem humanisierten Immunsystem (sog. BLT-Mäuse) verwendet werden sollen. Es ist zudem geplant, Strategien zur (vorzugsweise nicht-genetischen) Modifikation von hES-Zellen zu entwickeln, die es ermöglichen sollen, die Immunantwort auf hES-Zellen bzw. auf aus ihnen abgeleitete Zellen zu unterdrücken oder zu vermindern.
Das BLT-Maus-Modell ist ebenso wie die Methoden zur Durchführung der geplanten umfangreichen

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten ist die Untersuchung des Einflusses verschiedener Typen ionisierender Strahlung auf humane embryonale Stammzellen (hES-Zellen) und deren frühe Differenzierung. Zunächst sollen undifferenzierte hES-Zellen ionisierender Strahlung unterschiedlicher Qualität (z.B. Röntgenstrahlung, dicht ionisierende Strahlung) ausgesetzt und deren Einfluss auf die Lebens- und Vermehrungsfähigkeit, die genetische Stabilität und die Zellzyklus-Progression sowie auf das Expressionsprofil der Zellen bestimmt werden. Anschließend soll der Einfluss der Strahlung auf das frühe Differenzierungsvermögen von hES-Zellen untersucht werden. Hierzu soll u.a. der Anteil spezifischer Zelltypen in embryoid bodies (EBs) bestimmt werden, die aus bestrahlten bzw. unbestrahlten hES-Zellen differenziert werden sollen. Ferner ist geplant, die Zellen mit hoch-sensitiven Methoden hinsichtlich möglicher strahleninduzierter DNA-Schäden zu analysieren. Im folgenden sollen dann mögliche Konsequenzen einer Strahlenexposition für aus hES-Zellen differenzierte kardiale Zellen sowie neurale Vorläuferzellen untersucht werden.
Pluripotente Stammzellen sind nach derzeitigem Kenntnisstand das am besten geeignete Modell

Der Neubau am Nordufer wirkt massiv, fast undurchdringlich. Eine Fassade aus dunkelbraunem Metall. Fenster wie Bullaugen, davor feste, silberne Lamellen gegen die Sonne. Als Dominique Krüger zum ersten Mal das Haus 4 des Robert Koch-Instituts betritt, ist er überwältigt. „Die Labore waren das Modernste, was man finden konnte. Auch im europäischen Maßstab.“ Die schicken, dunkelbraunen Laborbänke mit Edelstahlplatten entsprechen höchsten Standards – die Laborarbeitstische, an denen der Biologie-Student bislang gesessen hat, stammen noch aus Kaiserzeiten. Überhaupt: Im Fachgebiet Tierphysiologie an der FU Berlin gibt es geradeeinmal ein Elektronenmikroskop und lange Wartelisten. Im Haus 4 im RKI gibt es drei, das vierte ist schon unterwegs. Es ist 1979, Dominique Krüger ist 28 Jahre alt und weiß: Hier will er arbeiten. Dominique Krüger forscht jahrelang in der Elektronenmikroskopie des RKI, später in der Bakteriologie und der Parasitologie. Seit einigen Jahren ist er Nutzer- und Baukoordinator für den RKI-Standort Seestraße. Die bauliche Entwicklung des Instituts hat ihn immer fasziniert. Als besonderes Stück hat er ein Foto von 1976 mitgebracht: Haus 4 ist fast fertig. Im vorderen Teil sind noch das Mauerwerk und der Rohbau des Übergangs zum Hauptgebäude zu sehen, der Fuß des Baukrans steckt im heutigen Sitzungsraum 064, gegenüber der Kantine. „Unzählige Male habe ich dort getagt“, sagt er. „Niemals ist mir in den Sinn gekommen, dass da mal ein Kran dringestanden hat.“
© RKI Modell für den Neubau am Nordufer – Haus 4 – um 1972.

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von hES-Zellen ist die Entwicklung und Optimierung von Verfahren für die Etablierung eines Prozesses zur Herstellung des bereits in der klinischen Erprobung befindlichen zellbasierten Therapeutikum Bemdaneprocel, das zur Behandlung des Morbus Parkinson eingesetzt werden soll, in größeren Maßstäben als bislang.
Im Ergebnis dieser Arbeiten soll ein gut charakterisiertes Modell für den Ernte-Einfrier-Schritt

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten unter Nutzung von hES-Zellen ist die Untersuchung der Rolle insbesondere humanspezifischer Gene bei der Entwicklung zerebraler Organoide. Das Vorhaben gliedert sich in drei Teilprojekte. Im ersten Teilprojekt sollen – auf Grundlage publizierter Protokolle – Vorgehensweisen für die Generierung zerebraler Organoide aus hES-Zellen etabliert und weiterentwickelt werden. Anschließend sollen Gene für Transkriptionsfaktoren mit Relevanz für frühe neurale Differenzierungsprozesse bzw. an sie grenzende (potentiell regulatorische) genomische Elemente in hES-Zellen ausgeschaltet und überprüft werden, welche Defizite bei der Entwicklung zerebraler Organoide aus den so veränderten Zellen auftreten, wobei Untersuchungen zur Morphologie der Organoide, zur Präsenz und zu den Eigenschaften bestimmter neuraler Vorläuferzellen sowie zu möglichen Veränderungen im Transkriptom dieser Zellen erfolgen sollen. In einem zweiten Teilprojekt sollen die Konsequenzen eines knockout von Genen untersucht werden, die humanspezifisch sind (also keine Äquivalente im Mausgenom haben) und denen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung u. a. des menschlichen Gehirns zugeschrieben wird. Dazu sollen die entsprechenden Gene in hES-Zellen funktional deletiert und aus den genetisch veränderten hES-Zellen gewonnene zerebrale Organoide hinsichtlich der in Teilprojekt 1 benannten Parameter untersucht werden, wobei insbesondere die Zusammensetzung der kortikalen Vorläuferzell-Populationen, ihre Proliferation sowie ihr Transkriptionsmuster von Interesse sind. In einem dritten Teilprojekt sollen schließlich in hES-Zellen Gene, deren Produkte (potentielle) Relevanz für die Genese des menschlichen Kortex haben, so verändert werden, dass ihre Sequenz jener der entsprechenden Gene des Neandertalers (Homo neanderthalensis) entsprechen. Die so „neandertalisierten“ hES-Zellen sollen dann zur Herstellung zerebraler Organoide genutzt und diese mit aus Wildtyp-hES-Zellen gewonnenen zerebralen Organoiden auf mögliche Unterschiede in der Morphologie sowie in der Zusammensetzung, in der Proliferation und im Transkriptom kortikaler neuraler (Vorläufer)Zellpopulationen verglichen werden. Darüber hinaus sollen auch Gene, deren Produkte potentielle Relevanz für die Genese des Kortex haben und die im (anatomisch) modernen Menschen (Homo sapiens) und im Neandertaler identisch sind, so verändert werden, dass ihre Sequenz jener der entsprechenden Gene in Primaten (und ggf. anderen Säugertieren) entspricht. Die Auswirkungen dieser genetischen Veränderungen auf die Bildung und auf die Eigenschaften der entsprechenden zerebralen Organoide sollen dann umfassend bestimmt werden.
Zusammensetzung und auf die Eigenschaften der kortikalen Keimzonen im Organoid-Modell

Gegenstand der genehmigten Arbeiten ist die Untersuchung der Rolle genetischer Faktoren bei der Entstehung von psychiatrischen Erkrankungen auf zellulärer Ebene. Hierfür sollen in hES-Zellen Mutationen erzeugt werden, die (potentiell) mit psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie und Autismus-Spektrum-Erkrankungen einhergehen. Die mutierten hES-Zellen sollen in verschiedene Typen neuraler Zellen differenziert und diese – im Vergleich mit aus Wildtyp-hES-Zellen differenzierten neuralen Zellen – umfassend auf den Ebenen des Transkriptoms, des Epigenoms und des (Phospho)Proteoms sowie in Bezug auf ihre morphologischen, biochemischen, elektrophysiologischen und pharmakologischen Eigenschaften charakterisiert werden. Zudem soll die Entstehung krankheitsspezifischer Phänotypen auch auf dem Wege einer pharmakologischen Stimulation hES-Zell-abgeleiteter Neurone unterstützt werden. Aus hES-Zellen differenzierte Neurone sollen schließlich in Nager transplantiert und die Zellen zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Transplantation umfassend charakterisiert werden. Die Versuche sollen auch vergleichend mit (krankheitsspezifischen) hiPS-Zellen durchgeführt werden.
zur Ätiologie psychiatrischer Erkrankungen jedoch lückenhaft, da jedes einzelne Modell

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten unter Nutzung von hES-Zellen ist die Untersuchung der Rolle insbesondere humanspezifischer Gene bei der Entwicklung zerebraler Organoide. Das Vorhaben gliedert sich in drei Teilprojekte. Im ersten Teilprojekt sollen – auf Grundlage publizierter Protokolle – Vorgehensweisen für die Generierung zerebraler Organoide aus hES-Zellen etabliert und weiterentwickelt werden. Anschließend sollen Gene für Transkriptionsfaktoren mit Relevanz für frühe neurale Differenzierungsprozesse bzw. an sie grenzende (potentiell regulatorische) genomische Elemente in hES-Zellen ausgeschaltet und überprüft werden, welche Defizite bei der Entwicklung zerebraler Organoide aus den so veränderten Zellen auftreten, wobei Untersuchungen zur Morphologie der Organoide, zur Präsenz und zu den Eigenschaften bestimmter neuraler Vorläuferzellen sowie zu möglichen Veränderungen im Transkriptom dieser Zellen erfolgen sollen. In einem zweiten Teilprojekt sollen die Konsequenzen eines knockout von Genen untersucht werden, die humanspezifisch sind (also keine Äquivalente im Mausgenom haben) und denen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung u. a. des menschlichen Gehirns zugeschrieben wird. Dazu sollen die entsprechenden Gene in hES-Zellen funktional deletiert und aus den genetisch veränderten hES-Zellen gewonnene zerebrale Organoide hinsichtlich der in Teilprojekt 1 benannten Parameter untersucht werden, wobei insbesondere die Zusammensetzung der kortikalen Vorläuferzell-Populationen, ihre Proliferation sowie ihr Transkriptionsmuster von Interesse sind. In einem dritten Teilprojekt sollen schließlich in hES-Zellen Gene, deren Produkte (potentielle) Relevanz für die Genese des menschlichen Kortex haben, so verändert werden, dass ihre Sequenz jener der entsprechenden Gene des Neandertalers (Homo neanderthalensis) entsprechen. Die so „neandertalisierten“ hES-Zellen sollen dann zur Herstellung zerebraler Organoide genutzt und diese mit aus Wildtyp-hES-Zellen gewonnenen zerebralen Organoiden auf mögliche Unterschiede in der Morphologie sowie in der Zusammensetzung, in der Proliferation und im Transkriptom kortikaler neuraler (Vorläufer)Zellpopulationen verglichen werden. Darüber hinaus sollen auch Gene, deren Produkte potentielle Relevanz für die Genese des Kortex haben und die im (anatomisch) modernen Menschen (Homo sapiens) und im Neandertaler identisch sind, so verändert werden, dass ihre Sequenz jener der entsprechenden Gene in Primaten (und ggf. anderen Säugertieren) entspricht. Die Auswirkungen dieser genetischen Veränderungen auf die Bildung und auf die Eigenschaften der entsprechenden zerebralen Organoide sollen dann umfassend bestimmt werden.
Zusammensetzung und auf die Eigenschaften der kortikalen Keimzonen im Organoid-Modell

Untersuchung der kardioinduktiven Wirkung der extrazellulären Matrix auf die Differenzierung humaner embryonaler Stammzellen
ggf. neue ECM-Komponenten identifiziert und in einem hES-Zell-basierten In-vitro-Modell

Untersuchungen zur Regulation des Zusammenspiel von epigenetischen und metabolischen Prozessen bei der Entwicklung humaner neuraler Zellen.
Pertubation jeweils eines spezifischen Gens in einem komplexen und funktionellen In-vitro-Modell