Kulturbedingungen, andererseits durch Überexpression von Genen – Grundlage hES-Zell-basierter Reporterzell-Linien Gene
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Im genehmigten Forschungsvorhaben sollen auf Grundlage eines aus humanen embryonalen Stammzellen abgeleiteten In-vitro-Testsystems Substanzen identifiziert werden, die die Replikation von Beta-Zellen stimulieren, das für den Diabetes mellitus charakteristische und durch metabolischen Stress oder durch Immunzellen vermittelte Absterben der Beta-Zellen verhindern und/oder dem durch Stress oder Entzündung induzierten Funktionsverlust dieser Zellen entgegenwirken. Auf Grundlage der identifizierten Substanzen sollen ggf. Wirkstoffkandidaten zur Behandlung des Diabetes mellitus entwickelt und bezüglich ihrer Wirkung auf humane Beta-Zellen verifiziert werden. Zur Entwicklung eines hierfür benötigten In-vitro-Screening-Systems sollen im ersten Projektteil Verfahren für die Differenzierung humaner ES-Zellen in Beta-Zellen entwickelt werden. Dies schließt die Entwicklung von Methoden zur Differenzierung von hES-Zellen in Suspensionskultur und die Überprüfung der molekularen Eigenschaften sowie der Funktionalität der terminal differenzierten Beta-Zellen in vitro und in Mausmodellen des Diabetes mellitus ein. Unter Nutzung dieser Zellen sollen im zweiten Projektteil dann verschiedene Bibliotheken kleiner Moleküle und potentiell therapeutischer Proteine getestet und geeignete Substanzen identifiziert werden. Dazu sollen entsprechende Testverfahren zunächst entwickelt und die als wirksam identifizierten Substanzen (ggf. nach ihrer Optimierung) validiert werden.
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Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von hES-Zellen ist die Etablierung von Methoden für die reproduzierbare Gewinnung menschlicher kortikaler Organoide, an denen Fragestellungen zur Entwicklung des menschlichen Cortex beantwortet und molekulare und zelluläre Grundlagen neuronaler Entwicklungsstörungen sowie neurodegenerativer Krankheiten besser als bislang möglich in vitro untersucht werden können.
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Inhalt des genehmigten Vorhabens ist die Gewinnung von Netzhaut-Zellen aus humanen embryonalen Stammzellen. Dazu sollen zunächst sowohl Zellen des retinalen Pigmentepithels (RPE) als auch Zellen der neuralen Retina (Photorezeptor-Zellen) unter Nutzung dreidimensionaler Kultursysteme durch sequentielle Zugabe spezifischer Differenzierungsfaktoren zum Kulturmedium zunächst in getrennten Kulturen gewonnen und charakterisiert werden. Durch Kombination der Kultur- und Differenzierungsbedingungen sollen dann mögliche Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Zelltypen bei der Differenzierung von hES-Zellen zu Zellen der Netzhaut untersucht werden. Die Eigenschaften sich zu Netzhautzellen differenzierender ES-Zellen sollen auch unter dem Einfluss organotypischer Wechselwirkungen in Ko-Kultur von sich differenzierenden hES-Zellen mit murinen Netzhaut-Explantaten untersucht werden. Nach umfassender Charakterisierung in vitro sollen die Zellen schließlich in Mäuse, insbesondere in Mausmodelle der Netzhautdegeneration, transplantiert und hinsichtlich ihres Überlebens, ihrer Integration in das Wirtsgewebe und ihrer Funktionalität untersucht werden. Die Untersuchungen sollen teils auch unter vergleichender Nutzung humaner induzierter pluripotenter Stammzellen (hiPS-Zellen) durchgeführt werden.
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Kulturbedingungen, andererseits durch Überexpression von Genen – Grundlage hES-Zell-basierter Reporterzell-Linien Gene
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Genetische Modifikation von humanen pluripotenten Stammzellen für die effiziente Differenzierung in mesenchymale Stromazellen
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Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten ist die Untersuchung des Einflusses verschiedener Typen ionisierender Strahlung auf humane embryonale Stammzellen (hES-Zellen) und deren frühe Differenzierung. Zunächst sollen undifferenzierte hES-Zellen ionisierender Strahlung unterschiedlicher Qualität (z.B. Röntgenstrahlung, dicht ionisierende Strahlung) ausgesetzt und deren Einfluss auf die Lebens- und Vermehrungsfähigkeit, die genetische Stabilität und die Zellzyklus-Progression sowie auf das Expressionsprofil der Zellen bestimmt werden. Anschließend soll der Einfluss der Strahlung auf das frühe Differenzierungsvermögen von hES-Zellen untersucht werden. Hierzu soll u. a. der Anteil spezifischer Zelltypen in embryoid bodies (EBs) bestimmt werden, die aus bestrahlten bzw. unbestrahlten hES-Zellen differenziert werden sollen. Ferner ist geplant, die Zellen mit hoch-sensitiven Methoden hinsichtlich möglicher strahleninduzierter DNA-Schäden zu analysieren. Im folgenden sollen dann mögliche Konsequenzen einer Strahlenexposition für aus hES-Zellen differenzierte kardiale Zellen sowie neurale Vorläuferzellen untersucht werden.
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Untersuchung der Rolle insbesondere humanspezifischer Gene – Anschließend sollen Gene für Transkriptionsfaktoren – dritten Teilprojekt sollen schließlich in hES-Zellen Gene – werden, dass ihre Sequenz jener der entsprechenden Gene – werden, dass ihre Sequenz jener der entsprechenden Gene
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Untersuchung der Rolle insbesondere humanspezifischer Gene – Anschließend sollen Gene für Transkriptionsfaktoren – dritten Teilprojekt sollen schließlich in hES-Zellen Gene – werden, dass ihre Sequenz jener der entsprechenden Gene – werden, dass ihre Sequenz jener der entsprechenden Gene
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