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Im Rahmen der genehmigten Forschungsarbeiten soll in einem ersten Teilprojekt eine effiziente Methode zur In-vitro-Differenzierung von humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) zu insulinproduzierenden pankreatischen β-Zellen etabliert werden. Dazu sollen hES-Zellen zunächst in Zellen des definitiven Entoderms differenziert und diese dann im Kontext eines dreidimensionalen Kultursystems zu insulinproduzierenden inselartigen Strukturen weiterentwickelt werden, wobei insbesondere das Auftreten möglicher spezifischer pankreatischer Vorläuferzell-Populationen untersucht werden soll. Die im dreidimensionalen System hergestellten insulinproduzierenden inselartigen Strukturen sollen dann in ein immundefizientes diabetisches Mausmodell transplantiert und die Funktionsfähigkeit sowie das Überleben der Transplantate eingehend analysiert werden. In einem zweiten Teilprojekt soll untersucht werden, ob die gemeinsame Transplantation von aus hES-Zellen gewonnenen inselartigen Strukturen mit mesenchymalen Stammzellen (MSCs) des Knochenmarks zu einer verbesserten Funktionalität und einer erhöhten Vitalität der Transplantate führt. Insbesondere soll geklärt werden, ob und in welchem Maße der erwartete positive Effekt der zusätzlichen Transplantation von MSCs auf eine verminderte Apoptoserate der transplantierten pankreatischen Zellen, eine verbesserte Vaskularisierung des Transplantates, eine verstärkte Vermehrung der transplantierten pankreatischen Zellen und/oder eine Verminderung der mit der Transplantation verbundenen entzündlichen Vorgänge rückführbar ist. Alle Untersuchungen sollen auch unter Verwendung von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) durchgeführt werden, wobei hES-Zellen hier zu Vergleichszwecken genutzt werden sollen.
Genehmigungsinhaber Professor Dr.

Die Einfuhr und Verwendung humane embryonaler Stammzellen (hES-Zellen) wurden für ein Vorhaben genehmigt, das auf die Differenzierung von hES-Zellen zu Zellen mit weitgehenden Eigenschaften humaner Hepatozyten zielt. Die zur Anwendung kommenden Differenzierungsprotokolle sollen verglichen und optimiert sowie die entstehenden leberzellähnlichen Zellen morphologisch, biochemisch und funktionell charakterisiert werden. Die Eigenschaften der aus hES-Zellen abgeleiteten leberzellähnlichen Zellen sollen mit denen von primären menschlichen Hepatozyten sowie von leberzellähnlichen Zellen, die aus somatischen Stamm- bzw. Vorläuferzellen abgleitet wurden, verglichen werden. Für den Fall, dass die aus hES-Zellen differenzierten Zellen die erwarteten leberzelltypischen Eigenschaften aufweisen, sollen sie mit anderen Zellen in einem Distanz-Kokultursystem kultiviert werden. Dabei soll die Fähigkeit der leberzellähnlichen Zellen zur Metabolisierung von Substanzen bestimmt werden, die erst nach Metabolisierung durch humane Leberzellen eine toxische Wirkung, beispielsweise auf menschliche Neuronen, entfalten.
Genehmigungsinhaber Professor Dr.

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten ist die Untersuchung des Einflusses verschiedener Typen ionisierender Strahlung auf humane embryonale Stammzellen (hES-Zellen) und deren frühe Differenzierung. Zunächst sollen undifferenzierte hES-Zellen ionisierender Strahlung unterschiedlicher Qualität (z.B. Röntgenstrahlung, dicht ionisierende Strahlung) ausgesetzt und deren Einfluss auf die Lebens- und Vermehrungsfähigkeit, die genetische Stabilität und die Zellzyklus-Progression sowie auf das Expressionsprofil der Zellen bestimmt werden. Anschließend soll der Einfluss der Strahlung auf das frühe Differenzierungsvermögen von hES-Zellen untersucht werden. Hierzu soll u.a. der Anteil spezifischer Zelltypen in embryoid bodies (EBs) bestimmt werden, die aus bestrahlten bzw. unbestrahlten hES-Zellen differenziert werden sollen. Ferner ist geplant, die Zellen mit hoch-sensitiven Methoden hinsichtlich möglicher strahleninduzierter DNA-Schäden zu analysieren. Im folgenden sollen dann mögliche Konsequenzen einer Strahlenexposition für aus hES-Zellen differenzierte kardiale Zellen sowie neurale Vorläuferzellen untersucht werden.
Genehmigungsinhaberin Professor Dr.

In einem Vorhaben zum Thema „Bioengineering von vaskularisiertem Herzmuskelgewebe für die Zelltransplantation – Vergleich der Kardiomyogenese bei humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) und induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) des Menschen“ soll die Frage geklärt werden, ob und inwieweit diese beiden Zelltypen ein gleiches oder ähnliches Potential zur Herzzell-Differenzierung aufweisen und ob auf der Grundlage beider Zelltypen potentiell transplantierbares menschliches Herzgewebe hergestellt werden kann.
Genehmigungsinhaberin Professor Dr.

Gegenstand der genehmigten Arbeiten unter Verwendung von hES-Zellen ist die Untersuchung der Fragestellung, auf welche Art und Weise das Protein GDAP1 (ganglioside-induced differentiation associated protein 1) neuronale Zellen vor oxidativem Stress schützt. Diese Frage soll durch Untersuchungen an aus hES-Zellen gewonnenen Motoneuronen geklärt werden. Es soll insbesondere geprüft werden, welche Konsequenzen eine verminderte Expression des Gens für GDAP1 bzw. das Auftreten von mutierten Formen dieses Proteins für den Glutathion-Stoffwechsel der Zelle sowie für die Aktivität der Mitochondrien haben und ob und inwieweit ein verminderter Schutz vor oxidativem Stress für die Pathogenese der erblich bedingten Polyneuropathie Charot-Marie-Tooth Type 4a (CMT4A) maßgeblich ist, die mit Mutationen im GDAP1-Gen einhergeht. Die Untersuchungen sollen dazu beitragen, ein zellbasiertes Krankheitsmodell für CMT4A zu etablieren. Im Rahmen der geplanten Forschungsarbeiten sollen hES-Zellen zunächst in Motoneuronen differenziert werden. Die Zellen sollen entweder vor oder nach erfolgter Differenzierung genetisch so verändert werden, dass sie eine mutierte Form von GDAP1 enthalten; alternativ soll die Expression des Gens für GDAP1 in Motoneuronen unterdrückt werden. Die genetisch veränderten Motoneuronen sollen dann detailliert bezüglich der Funktion von GDAP1 analysiert werden. Dies schließt neben der Untersuchung der Wirkungen von oxidativem Stress auf die Überlebensfähigkeit der Zellen beispielweise Analysen von Veränderungen im zellulären Glutathion-Gehalt, im mitochondrialen Membranpotential und in der Produktion reaktiver Sauerstoff-Spezies ein. Die Arbeiten sollen auch vergleichend zwischen hES- und humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS-Zellen) durchgeführt werden.
Genehmigungsinhaber Professor Dr.

Die genehmigten Forschungsarbeiten zielen auf die Etablierung von Zellmodellen für myeloproliferative Neoplasien (MPN), eine Gruppe von Erkrankungen des blutbildenden Systems. Als Grundlage für die Etablierung der Zellmodelle sollen humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPS-Zellen) aus von MPN betroffenen Patienten dienen, deren Eigenschaften auch unter Verwendung von hES-Zellen als Referenzmaterial analysiert werden sollen. In diesen iPS-Zellen sollen für die Entstehung der genannten Leukämien ursächliche genetische Veränderungen identifiziert bzw. verifiziert sowie deren mögliche Auswirkungen auf die Eigenschaften der pluripotenten Zellen wie Genexpressionsmuster und frühes Differenzierungspotential bestimmt werden. Insbesondere für den Fall, dass sich hiPS-Zellen mit bekannten MPN-assoziierten genetischen Veränderungen nicht aus Patienten gewinnen lassen, sollen diese Mutationen zielgerichtet in wildtyp-iPS-Zellen und in hES-Zellen eingeführt werden. Gleichzeitig sollen Protokolle für eine effiziente hämatopoetische Differenzierung pluripotenter menschlicher Stammzellen zunächst an hES-Zellen entwickelt bzw. optimiert und anschließend auf wildtyp-und MPN-hiPS-Zellen übertragen werden. Die hämatopoetisch differenzierten MPN-hiPS-Zellen sollen dann bezüglich ihrer molekularen Charakteristika wie beispielsweise Genexpressionsprofil, Signaltransduktion, epigenetischer Status, Präsenz von (ggf. für MPN charakteristischen) Oberflächenmarkern und Proliferationsfähigkeit hin untersucht und mit wildtyp-iPS-Zellen sowie mit hES-Zellen verglichen werden.
Genehmigungsinhaber Professor Dr. Martin Zenke, RWTH Aachen 2.

Das Forschungsvorhaben zielt auf die Identifizierung möglicher gemeinsamer molekularer Grundlagen von neuralen Entwicklungsstörungen, die zwar mit Mutationen in verschiedenen Genen assoziiert, jedoch in ihrer jeweiligen phänotypischen Ausprägung ähnlich sind. Der Fokus des Vorhabens ist dabei auf das Coffin-Siris-Syndrom (CSS), das Nicolaides–Baraitser-Syndrom (NBS) sowie auf das Pitt-Hopkins-Syndrom (PHS) gerichtet, die mit erheblicher mentaler Retardierung einhergehen. Hierzu sollen Gene, deren Produkte für die neurale Entwicklung relevant sind und die in betroffenen Patienten Mutationen aufweisen, in humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) funktional ausgeschaltet bzw. spezifisch mutiert und die Konsequenzen für die neuronale Differenzierung der Zellen sowie für die Entwicklung neuraler Organoide jeweils detailliert untersucht werden. Dabei sollen zum einen Zellproliferation, Vitalität und Differenzierungsverhalten untersucht und so Aufschluss über mögliche zellbiologische Veränderungen erlangt und zum anderen das Migrationsverhalten, die Ausprägung des axonalen, dendritischen und synaptischen Kompartiments sowie die Fähigkeit zur Ausbildung funktional aktiver neuronaler Netzwerke analysiert und so mögliche funktionale Defizite und Störungen der neuralen Plastizität bestimmt werden. Ferner sollen Veränderungen im Transkriptom der mutierten Neurone, in den Wechselwirkungen der Genprodukte der mutierten Gene mit anderen Proteinen und in der Zusammensetzung und Aktivität von Chromatin-modellierenden Komplexen und in Netzwerken von Transkriptionsfaktoren bestimmt werden. Schließlich soll die Beteiligung von Signalkaskaden und regulatorischen Netzwerken, deren Funktion infolge der jeweiligen Mutationen verändert ist, an der Ausprägung des veränderten neuronalen Phänotyps detailliert untersucht werden.
Genehmigungsinhaberin Professor Dr.

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) ist die Untersuchung der Rolle von RNA-Modifikationen, insbesondere tRNA-Modifikationen, für die Aufrechterhaltung von Pluripotenz und für die (neuro-)ektodermale Differenzierung. Hintergrund der Forschungsarbeiten ist die Tatsache, dass Mutationen in Genen, die für RNA-modifizierende Enzyme codieren, teilweise mit schweren neurologischen Erkrankungen und Entwicklungsstörungen assoziiert sind. Daher soll in hES-Zellen eine Reihe derartiger Gene nunmehr so modifiziert werden, dass deren Expression entweder vermindert oder ausgeschaltet, ggf. aber auch verstärkt ist. Anschließend soll der Effekt der genetischen Veränderungen auf das Ausmaß der tRNA-Modifikation in hES-Zellen bestimmt und ein möglicher Einfluss auf die Fähigkeit der Zellen zur Selbsterneuerung und frühen Differenzierung, insbesondere in ektodermale Zellen, analysiert werden. Danach sollen genetisch modifizierte und unveränderte hES-Zellen hinsichtlich ihrer Fähigkeit verglichen werden, in neuronale Zellen bzw. neuronale Organoide zu differenzieren, und es soll überprüft werden, ob und inwieweit sich die jeweils gewonnenen Neurone bzw. neuronalen Organoide bezüglich ihrer phänotypischen, molekularen und funktionalen Eigenschaften unterscheiden.
Genehmigungsinhaberin Professor Dr.

Juni 2018) Das RKI trauert um Professor Dr. med.

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